将基因货物递送至特定细胞是基因治疗领域面临的重大挑战之一。一个特殊的挑战是向大脑的输送。现在，研究人员已经开发出一系列AAV，它们将货物运送到灵长类动物大脑的能力是目前领先的AAV运载工具AAV9的三倍多。
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为此，他们在多种小鼠品系中使用了基于mRNA的定向进化策略。此外，他们在食蟹猴中使用了从头选择来识别在大脑中具有增强效力的工程载体。
新的AAV可以穿过血脑屏障，血脑屏障通常可以阻止许多药物进入大脑。工程化的AAV衣壳在肝脏中的积累也比AAV9少得多，可能会降低其他基于AAV9的基因疗法中出现的肝脏副作用的风险。这个称为PAL家族的AAV家族可能是一种更安全、更有效的向大脑提供基因治疗的方法。
“我们生成了大量随机生成的AAV衣壳，并从那里缩小到能够进入小鼠和猕猴大脑的AAV衣壳，传递基因货物，并将其实际转录成mRNA，”研究所研究生AllieStanton说。PardisSabeti的实验室，博士，哈佛大学教授，哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所的研究所成员，以及HHMI研究员。
“AAV是一种非常好的基因治疗载体，因为你可以将任何你想要的东西放入它的壳内，这将保护它并使其进入多种细胞类型，”斯坦顿说。
然而，大部分注射的AAV剂量通常最终会进入肝脏，这意味着需要高剂量的AAV才能将一小部分注射到不同的目标组织中，例如大脑。在某些情况下，这些高剂量会导致临床试验中的肝损伤和死亡。
Stanton及其同事专注于确定穿过血脑屏障的AAV。他们求助于Sabeti实验室开发的一种名为DELIVER的方法，科学家在该方法中生成数百万个衣壳并寻找能够成功将其有效载荷递送至某些靶细胞的AAV。使用DELIVER，该团队开发了AAV的PAL家族，它比AAV9更有效地穿过血脑屏障，AAV9是FDA批准的唯一用于神经系统的病毒载体。
他们发现，与AAV9相比，PALAAV在猕猴大脑中产生治疗性mRNA的效率高出三倍。
该团队还发现，经过改造的病毒对大脑具有独特的吸引力。PAL处理的猕猴肝脏中的病毒物质是AAV9处理的灵长类动物的四分之一，这表明新的衣壳可以帮助限制其他基因疗法的肝毒性。
作者说，考虑到猕猴与人类的相似程度，PALAAV可能在人类身上发挥作用，但补充说，AAV在小鼠身上效果不佳，因此很难在小鼠疾病模型中测试这些载体。作者指出，这项工作强调“迫切需要使用适当的动物模型来识别和评估旨在输送到人类中枢神经系统的新型AAV。”
展望未来，该团队希望他们的工作能为更有效的病毒载体提供一个起点。“我们对PAL家族AAV的早期结果感到鼓舞，并且可以看到几个有前途的研究方向，使用定向进化和工程来进一步提高它们的效率，”Sabeti说。
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